瑞金医院用脑机接口治抑郁症,这23名患者怎样了?

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在被确诊为难治性抑郁症数年后,32岁的吴晓天悟出了一个道理,没有快乐就没有悲伤,反之亦然。“这是大脑运行的一个原理。”他的手机里有一个APP,能控制装在大脑中的两根电极。每晚入睡前,他将大脑切换成“休息模式”,情绪瞬间低落,世界也安静了下来。

吴晓天是上海交通大学医学院附属瑞金医院脑机接口治疗难治性抑郁症”临床研究项目的10号患者。2020年12月,瑞金医院脑机接口及神经调控中心启动了这一项目,团队将16个电极触点植入患者大脑,电刺激与情绪相关的神经核团,试图以此改善抑郁症状。

这是全球首次使用具有脑机接口功能的脑起搏器,多靶点联合刺激治疗抑郁症。截至目前,至少已有23位患者完成了治疗,抑郁状况平均改善60%。

在抑郁症的大脑植入电极

“医学界”见到吴晓天的那天下午,他手机APP出现了一些问题,无法调节刺激大脑的电压。他解释说,“从2.8V到4.8V,电压高了效果好一点,但容易疲惫。我刚申请到自己调节的权限,医生负责远程监控数据。”

在客厅里,吴晓天通过远程视频联系上管理硬件设备的工程师。吴晓天拿起身边的中控台,对准右胸口来回摩擦,那里有手术植入皮下的起搏器,直到手机APP、中控台和起搏器建立了无线连接。起搏器上有根电线,在体内向上延伸,随后分成两条,到达分别位于左脑和右脑的两个电极。

瑞金医院用脑机接口治抑郁症,这23名患者怎样了?

吴晓天正在连接APP、中控台和起搏器

“和第一次见面时相比,你就和完全换了一个人一样。”工程师说。调好了设备,吴晓天显得有些激动,尽管2.8V到4.8V的实际效果差异并不算大,但自我调节的掌控感让他觉得更加安心。

“很多人觉得这像是给大脑注射化学药品,直接让人感到快乐。但其实并不是这样的。”吴晓天告诉“医学界”,“电流刺激大脑,更像是重新注入‘生命力’,拥有开心、悲伤、愤怒等的能力。人类正常的情感又回来了。”

装入吴晓天身体中的这套脑机接口系统,又被称为“深部脑刺激(DBS,Deep Brain Stimulation)治疗”,原理是通过植入的脑起搏器,电刺激调控神经活动进而干预行为、情绪、认知等。

瑞金医院用脑机接口治抑郁症,这23名患者怎样了?

设备模拟图

上海瑞金医院功能神经外科中心主任孙伯民是临床研究的负责人,他在接受媒体采访时解释称,大脑中神经聚集形成神经核团。有些神经核团管理情绪。所以我们想,在植入脑起搏器后,电极刺激和情绪相关的神经核团,或许就能够改善抑郁症。

“目前学界的一个认识是,得抑郁症可能取决于一个人生物学的基础,大脑中某个区域的代谢、脑电活动可能产生变化。”孙伯民说。手术前,团队需要将患者的磁共振和CT结果融合,在脑部定出需要刺激埋藏电极的位置,选择大脑的一个情感回路,再根据定出的三维坐标安放电极。

吴晓天是在2021年底经人介绍联系上孙伯民团队,接到孙伯明电话的一瞬间,“似乎全身肾上腺素都在剧烈分泌,这是一种求生的欲望。”身患抑郁症十多年,吴晓天曾尝试过割腕自杀,手腕至今留有两条淡淡的疤痕。

2022年1月8日,吴晓天独自来到上海瑞金医院。在确定具有入组资格前,他还要进行一系列生理和心理评估。临床试验的细节入组条件仍处于保密阶段,但有一点确定的是,患者必须属于“难治性抑郁症”。目前已开展的23例手术,也是从上百名患者中挑选出的。

“医生当时和我说,手术可能会导致偏瘫,变成植物人,终身大小便失禁……但我不在乎,十多年里什么方式都尝遍了,经历过无数次绝望。无论如何,我只想再重新体会做一个正常人的感觉。”吴晓天说。

“对于有经验的团队,手术风险并不算太大。”中科院深圳先进技术研究院正高级工程李骁健告诉“医学界”,植入DBS脑电刺激并不是什么新技术,20多年前就开始应用于治疗帕金森、癫痫等神经类疾病,“但抑郁症不同,其综合发病机制还不明确,相关治疗进展缓慢,仍属于前沿探索。”

2022年1月18日,手术正式进行。从上午9点一直到下午3点,医生在吴晓天大脑的两侧分别钻开一个小口,两根直径大约两毫米,各带有8个触点的电极插进深脑区的指定核团,胸前埋入的起搏器则负责供电。电极放电后,会对周边几毫米内的区域进行不同频率和强度刺激。

术后的首次调试在医院会议室中进行。吴晓天回忆道,就是那么神奇,开机的一刹那,瞬间感觉“那个男人又回来了。”

严格的入组条件

吴晓天不清楚为什么会患上抑郁症。他自己分析说,可能是小学与同学玩耍时被撞飞,后脑勺着地造成脑震荡。也可能是初中那年父亲患上肝癌,他跪在地上祈求用生命换取父亲的健康。“又或者和这些都没关,就是先天注定。”

“也很难准确地说出患病时间,这是一个先有鸡还是先有蛋的问题。”吴晓天形容自己曾是个乐观的人,喜欢发散性思维,还是个话痨,“但就在初三那年,突然感觉脑袋不听使唤,明明思路清晰却无法流畅地用言语表达,整个人也越来越不自信。”

“人越多越嘈杂,我就感觉越难受、越害怕。高职毕业后,母亲曾带我去人才市场找工作,一进去,我整个人都在发抖。”吴晓天说,“到最后我就想把自己关在家里,和所有人断绝联系。快乐是什么感觉,我努力挣扎过,可怎么也体会不到。”

一开始,吴晓天并不相信有“抑郁症”。在察觉自己情绪异常的前8年,他一直认为是“身体调理”出现问题,拜过气功大师、尝试过针灸、催眠,还因为网购民间偏方,中毒昏迷进了医院。

试过其他所有方法后,吴晓天终于决定去正规精神科寻求帮助,并开始服用抗抑郁类药物治疗。“刚开始效果还行,但没多久就开始耐药。几年间不停更换治疗方案,最多时一天包括保健品要吃7、8种药,状态却越来越差。”这期间,吴晓天被诊断为“难治性抑郁症”。他把自己关在房间里,谁也不想见。

这正好符合孙伯民团队患者的入组要求。

难治性抑郁症(TRD)属于重度抑郁症(MDD)的一种,大约占到重度抑郁症里的30%。“诊断标准是两种不同机制的抗抑郁药,足量足疗程,治疗至少六周以上也没有效果。”上海市精神卫生中心主治医师陈智民告诉“医学界”。

“从这个定义也能看出,目前临床上确实没有什么好的办法。可以增大剂量、联合用药,或使用增效剂和物理治疗等,根据情况灵活调整。但效果也都不大好。”陈智民说。

“严格的入组条件涉及到伦理方面的问题。”李骁健分析,“DBS治疗抑郁症的风险/收益比尚不明确。长期来看,深脑区的刺激会不会引起未知副作用?同时国际上对抑郁症患者是否有知情同意的决策能力,也尚有争论。因此只有特定的、病情严重的患者才能参与试验。”

在项目启动前,孙伯民也花了很长时间进行伦理的论证。他曾向“澎湃新闻”表示,“瑞金医院伦理委员很重视这项临床研究,也很谨慎。前后不断补充资料花了一年时间,反复论证研究,最后才得以通过。”

作为全球最大的神经调控和脑起搏器植入中心之一,20多年间瑞金医院已成功为上万名运动障碍病、精神疾病、癫痫患者进行了神经调控手术治疗,包括三千多例脑深部电刺激疗法。

但在抑郁症领域,全球对DBS治疗抑郁症的最佳作用靶点仍缺乏共识。目前,已证实或尝试治疗的脑区包括胼胝体扣带回(SCC)、 腹侧内囊/腹侧纹状体(VC/VS)、外侧缰核(LHb)等,但大多临床试验存在样本量较小,盲法阶段时间较短、远期预后的临床数据不足等问题。

另一个难点是刺激参数的个性化和优化。上海交通大学计算机科学与工程系教授、瑞金医院脑机接口及神经调控中心共同主任吕宝粮在接受“搜狐科技”采访时称,包括刺激强度、频率以及模式等,即便同一个人,工作、休息等不同环境,也需要不一样的参数。

工作模式和休息模式

如今,吴晓天的手机APP里固定有两种模式,工作模式和休息模式。工作模式下,他更接近于一个“正常人”,电流刺激能让他能拥有充沛的精力出门工作、社交,感知喜怒哀乐。

而休息模式,他形容像是常人深夜时的“忧郁时刻”,不再那么充满活力,开始思考一些形而上的人生哲学,也会感到莫名低落。“这符合自然规律,人都需要休息。”

还有一个选择是关机,但正常情况下,吴晓天永远不会这么做。

两种模式并非改变了电流强度的大小。吴晓天猜测,应该是对应电极刺激位点的组合不同。由于保密协议,他不清楚两块电极植入的脑区和16个电极位点具体的运行方式。他只记得,开机的那一天,医生来回调试不同靶点,“有些靶点就像是注入了前所未有的能量,也有的就像是瞬间听闻噩耗。”各种情绪来回穿梭,起起落落。

手术后的前半年,吴晓天曾和医生团队试过不同方案。一开始选定的靶点效果最好,但很快出现了耐受,没几天又被打回抑郁症状态。还试过将机器“一开一关”,频率自动调成每秒一次,5分钟或30分钟一次,可关机对吴晓天来说就像是瞬间窒息,无法忍受。

后来,他们商量决定不再关机,而是通过周期性地更换刺激位点组合来规避耐受性。随着调试的反复进行,吴晓天提出“休息模式”和“工作模式”两种切换方式,这两种模式更符合他的生活习惯,由后台控制定时切换。

去年6月,他又和医生商量,希望把切换的权限交到自己手中。

通常情况下,患者不被允许能自己调节设备,一方面是为了能有效控制试验的变量,另一方面是要避免患者出现不理智的随意调节行为。

吴晓天是个例外。在医生的印象中,他神经较为敏感,懂得自控,也很有自己的想法。“‘定时’给我带来的压迫感太强。考虑到我对两种模式的理解,医生同意了我的请求,也可以观察这是否会取得更好的治疗效果。”

每天早上起床,吴晓天蜷缩在床上,按下“工作模式”迎接新的一天,休息模式则通常在夜晚。但有时他也想要“闭关”,在白天烦心时按下“休息模式”,片刻的低落能让他不用理会周遭的事物。抑郁也是在积蓄能量。

“这其实并不科幻,你就把它想象成一个机械假肢,它‘能伸能屈’,我一辈子戴着,它成为我的一部分,让我重新回到正常的人生。”吴晓天说。

并非所有患者都能充足感受到电流给予的能量。2021年,“箭厂视频”曾为这项临床试验拍了一条记录片。范先生是首批入组的患者,高中被确诊为抑郁症后坚持吃药二十多年,但开机时,他没有体验到明显的即时心理变化。

根据孙伯明团队2023年发表于《神经病学、神经外科和精神病学杂志》JNNP的研究论文,对10名患者的腹侧内囊/腹侧纹状体脑区进行了共71种刺激设置,术后平均7.4个月,患者的汉密尔顿-17评分平均降低55.8%±20.2%。其中有41个设置达到应答(评分降低超50%),27个处于缓解期。

“我们的临床研究,是历史上第一次有机会直接记录到抑郁症病人大脑神经环路的活动。”孙伯民在近期的一场会议上表示,“患者抑郁症状的平均改善超过60%,对于难治性抑郁症来说,已经非常不容易。”

脑接机口,能否根治抑郁症?

2022年11月,中国信息通信研究院发布《脑机接口总体愿景与关键技术研究报告2022》,指出当前脑机接口核心软硬件产品的全球市场估算仅十多亿美元,而一旦技术得到长足发展,将会撬动数千乃至万亿级别的神经重塑、神经替代、神经调控市场。

报告中提到的千万亿规模蓝海,就包含抑郁症、老年痴呆等在内的一系列神经系统疾病。据世界卫生组织统计,全球大约有2.8亿抑郁症患者,每年有超 70 万人因抑郁症死于自杀。而就伤残调整寿命年而言,其造成的负担占全球所有疾病负担的7.5%。

大脑中伸出的电线连接电脑,患者用意念控制机械臂、电脑或一系列智能设备,李骁健告诉“医学界”,运动脑机接口看着复杂,但实则相对成熟。“因为运动、语言功能采集的是大脑皮层信号,相关神经生理学和脑科学的研究基础也很扎实,解码效果比较明确。”

“而情感类脑机接口的靶点则主要位于深脑区,每个功能区体积小、多数情况下又和疾病的产生没有清晰的解剖学关联。另一方面,情绪相关的脑科学研究并不透彻,不同患者甚至可能还需定制化的研究。”李骁健说。

根据孙伯明团队的设想,这个临床项目最终希望实现的技术,是形成电刺激闭环的自动调控。通过收集受试者的脑内相关神经环路信息,从脑信号层面探索抑郁症的发病信息,实现数字诊断。“就像拦截导弹”,设备一旦发现出现情绪上的问题,就会自动去调节。

很大程度上,这个计划也依赖瑞金医院与上海交通大学紧密的“医工协作”。交大在计算机及生物工程领域有着学科优势,早在“脑机接口及神经调控中心”成立以前,双方就已在神经界面、芯片、电极和神经解码等脑机接口关键技术方面取得了一系列成果。

吕宝粮在接受“神经现实”采访时表示,相关领域近几年国内外都非常重视,创新性的成果也不断涌现。瑞金医院也有的病人得到了很好的治疗效果,但目前临床治疗效果还存在很多不确定性,个体差异也比较大。

“美国之前做过两个大型的多中心队列研究,但都中途叫停了。叫停的原因有很多,其中的一个重要原因是电极到底应该放到哪个位置并不是很清楚。”吕宝粮说,另外DBS脑起搏器原来是用于治疗帕金森疾病,并不是针对抑郁症设计的。“临床上对帕金森病的评估相对比较容易,但抑郁症症状的评估就很难将其转换为DBS参数。这是一个尚未解决的技术难题。”

吕宝粮认为,此前该项目的成功案例,是医生花了长期时间,根据经验反复调整DBS参数才获得了如此良好的治疗效果,较难大规模推广。因此,团队也希望通过跨学科的力量,让治疗的参数设置得以优化和个性化。未来不能仅依靠医生的经验调试,必须有客观的评估技术。

“这几年不少机构都在研究脑机接口治疗抑郁症,但对于相关产品上市,普及到临床治疗,大家还是非常谨慎的。”南开大学人工智能学院教授段峰告诉“医学界”,“要有足够的样本量证明治疗是长期有效,且具有普适性。还有硬件设备的完善、伦理学的进一步突破等,医院也好,研究院也罢,这不是靠一家机构能完成的事,需要产、学、研和临床的配合。”

与此同时,段峰也对脑机接口根治抑郁症的前景持谨慎乐观态度。

“抑郁症是怎么来的?”段峰发问,“它确实有对应的生理学机制,但患者的生活处境、童年是否受过心理创伤?当下又是否得到来自周围人足够的理解?药物、脑机接口、心理疏导,家庭和社会环境的改善,我认为抑郁症最终还是要依赖综合治疗。”

但对吴晓天来说,这些并不是急需考虑的问题。他觉得自己已经恢复了80%,而即便在剩下20%的抑郁时刻,他也能主导自己的情绪。

现在,吴晓天运营着一家民宿,计划开始做自媒体,分享自己一路走来的历程,呼吁公众正视抑郁症。从前的吴晓天非常热爱唱歌,现在他又重拾了自己的爱好,还计划去参加歌唱比赛,“也许有一天,你会在电视上看到我。”

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来源:医学界

责编:钱 炜

编辑:赵 静

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